Three Landmark Studies Uncover DNA’s Hidden Links to Disease

本日『Nature』誌に掲載された 3 つの画期的な研究で、オーストラリアの研究者らは、人々の遺伝的差異が病気にどのような影響を与えるかについての理解に大きな進歩をもたらしました。ガーバン医学研究所のチームは、マードック小児研究所、ニューサウスウェールズ州およびその他のパートナーと協力して、16の疾患の遺伝的リスク領域を特定の免疫細胞の考えられる原因と関連付け、さまざまな疾患に寄与する可能性のある約1,500の遺伝子を特定しました。これらの発見は、がんから免疫疾患や神経疾患に至るまで、多くの疾患における医薬品開発と精密医療を加速させることになるでしょう。

この研究は、10,000人の免疫細胞の遺伝子変異と遺伝子活性をマッピングすることを目指すTenK10Kプロジェクトの最初の主要な成果である。

「私たちの研究結果により、遺伝的変異と疾患リスクを結びつける潜在的な因果メカニズムが、ごく少数から数千にまで理解できるようになりました。これは非常に大きなことです」と、ガーバンのトランスレーショナル・ゲノミクス・プログラムのディレクターであり、UNSWゲノミクス・健康研究所所長であり、3つの論文すべての上級共著者であるジョセフ・パウエル教授は述べた。

「これは可能性の根本的な変化です。どの遺伝子変異が病気を引き起こしているのか、そしてどの細胞でどのようなメカニズムを介しているのかがわかれば、特定の治療法に反応する可能性が高い患者を特定し始め、存在を知らなかった標的に向けた薬を開発できるようになります。」

3つの論文のうち2つの論文の共同上級著者であり、ガーバン研究所とマードック小児研究所の共同研究である人口ゲノミクスセンターの所長であるダニエル・マッカーサー教授は、次のように付け加えた。「これは、遺伝的変異が免疫系をどのように形成するかを示す、これまでで最も詳細な地図です。人間の生物学と病気を理解するための新しいツールを作成するためにデータが使用されているのをすでに目にしていますが、これは信じられないほどエキサイティングです。これは、研究者が何年にもわたって利用することになる一種の基礎的なリソースです。」

500万以上の免疫細胞の遺伝子発現を解析

過去 30 年間にわたる技術の進歩により、人の DNA を読み取ることがはるかに簡単になりました。しかし、これらの遺伝子配列の違いがどのように病気につながるのかを正確に特定するには、これまで単細胞レベルで生成して分析することが困難だった膨大な量のデータが必要です。

「TenK10Kプロジェクトの第一段階で、私たちはオーストラリア人約2,000人のゲノムを解読し、最新の単細胞技術を利用して500万以上の免疫細胞の遺伝子活性を測定しました」とパウエル教授は語る。 「これにより、数千万の遺伝子変異を追跡して、それらが作用する特定の細胞型を追跡し、それらを16の疾患と44の血液特性に関連付けて、その疾患を引き起こしている可能性のあるメカニズムを特定できるようになります。」

「我々が明らかにした生物学的メカニズムのほとんどは、これまでの研究では認識できなかった。これにより、関与する免疫細胞の種類が正確に特定され、将来の治療法を標的にするのに役立つ可能性がある」とパウエル教授は述べた。

「たとえば、ナチュラルキラー免疫細胞のOSMと呼ばれる遺伝子の発現を増加させ、過敏性腸疾患を発症するリスクを高める遺伝子変異を発見しました。これにより、将来の治療法の標的となる可能性がある特定の免疫経路が明らかになりました。」

あらゆる角度からゲノムを解読する

3つの研究はそれぞれ、遺伝子制御の異なる層を調査し、DNA変異がどのように遺伝子発現に影響を与え、免疫細胞の機能を形作るのかについて、より詳しい全体像を構築します。

最初の研究では、一般的および稀な遺伝子変異が個々の免疫細胞タイプの遺伝子活性にどのような影響を与えるかをマッピングしています。研究チームは 21,000 個の遺伝子に焦点を当て、遺伝子発現に対する 180,000 以上の一般的および稀な影響を発見しました。これらの影響を持つ遺伝子のうち約 5,000 個近く (約 4 分の 1) は、全血に関するこれまでの最大規模の研究では、その活性に対する遺伝的影響と関連付けられていませんでした。

彼らはこれらの発見を、がん、免疫状態、神経障害を含む16の病気の遺伝子研究と比較した。これにより、これまで遺伝子変異とその活性が関連付けられていなかった疾患や血液形質に関連する893個の遺伝子が明らかになった。これらの多くは、すべての血球ではなく特定の細胞型で見つかりました。これが、初期の全血研究でこれらが見逃された理由を説明している可能性があります。

2 つ目は、研究が困難だったゲノムの一部、つまりタンデムリピートに焦点を当てます。これらは遺伝子制御にとって重要な反復 DNA 配列であり、タンパク質をコードするすべての遺伝子よりも多くの遺伝的「不動産」を占めます。歴史的には、それらを正確に分析することは非常に困難でした。しかし、全ゲノム配列データを分析するための新しい方法により、チームは遺伝子発現の変化に関連する 69,000 以上のタンデムリピート変異体を特定しました。彼らはまた、繰り返されるDNA配列が免疫および血液形質との遺伝的関連を説明するのに役立つ可能性がある200以上の遺伝子を発見し、さまざまな疾患を治療するための潜在的な新たな標的を明らかにした。

3 番目は、さらなる規制層、つまりクロマチンのアクセス可能性をマッピングします。これは、細胞内の DNA がどの程度開いているか、または密に詰まっているかを検出し、どの遺伝子のスイッチをオンまたはオフにするかを制御します。研究チームは、クロマチンのアクセシビリティに関連する 240,000 を超える遺伝子変異を特定しました。次に、これらの DNA 領域の 28,000 以上を、制御に役立つ遺伝子に関連付けました。重要なことに、研究チームは、クロマチンのアクセスしやすさに焦点を当てることで、遺伝子活性だけを調べるよりも最大 23% 多くの疾患に関連する遺伝子領域の役割を説明できることを示しました。

創薬を加速するためのリソース

3 つの研究すべての要約結果は現在、無料で入手できます。

「私たちは、他の科学者や組織がこのリソースをどのように活用して、新しい治療法を導き、患者により良いケアを提供できるかを見ることに興奮しています。そして、これは単なる始まりにすぎません。次の段階では、TenK10Kで分析される人々と疾患領域の数を大幅に拡大し、参加者の遺伝的多様性を高めて、私たちの発見が世界中のより多くの人々を代表できるようにします」とパウエル教授は述べています。