Researchers Create Light-Activated Cages for Protein Killers

研究者らは、低エネルギーの赤色光にさらされるまでタンパク質を分解する薬物分子を不活性に保つ分子「ケージ」を作成した。 RuPHOTACと呼ばれるこの技術は、これらの分子がいつどこで活性化するかを制御するもので、科学者が他の場所での望ましくない影響を制限しながら特定のタンパク質を破壊する治療法を開発するのに役立つ可能性がある。

タンパク質分解技術は、薬物療法への潜在的に変革的なアプローチを表します。 PROTAC、またはプロテオリシスターゲティングキメラは、目的のタンパク質と、細胞内の自然な老廃物除去プロセスを介してそのタンパク質を分解するために「タグ」を付ける酵素に同時に結合することによって機能します。これらの分子は、疾患関連タンパク質とタグ適用酵素という 2 つの構成要素に結合して結合するため、「キメラ」と呼ばれます。

「PROTACは触媒です。あるタンパク質を破壊するマークを付け終わるとすぐに、別のパートナーを見つけて結合し、その結果、より強力な持続効果が得られます。PROTACを使用すると、癌を駆動するタンパク質を阻害するだけでなく、それを除去することになります」と、ノースカロライナ州立大学の化学教授であり、この研究の責任著者であるエディス・C・（フィービー）・グレイザー氏は述べた。

ただし、PROTAC の主な制限は、周囲の組織に対する影響です。がんやその他の病気の原因となる多くのタンパク質は、健康な細胞でも重要な機能を果たします。体中のこれらのタンパク質を破壊する薬は、望ましくない副作用を引き起こす可能性があります。

「あなたががん治療に集中しているとしましょう」とグレイザー氏は言う。 「問題は、異常なタンパク質など、がんのみに存在する標的が非常に少ないことです。ほとんどの場合、タンパク質は私たちの健康な組織にとっても重要です。したがって、私たちは「ケージ」を必要とします。つまり、これらの PROTAC がいつ、どこでアクティブ化されるかを制御する方法です。」

Glazer氏と同僚は、開発したケージをRuPHOTAC、つまりルテニウムベースのPHToActivatedキメラと呼んだ。

ルテニウムは周期表の白金族の金属であり、光によるプロセスや化学反応に役立つ特性を持っています。研究者らは、ルテニウム錯体を慎重に設計することで、生体組織を効果的に透過する比較的低エネルギーの赤色光に反応する分子ケージを作成した。

「ルテニウムは、2つのタンパク質が互いに近づくのを妨げるビーチボールのようなものだと考えてください」とグレイザー氏は言う。 「低エネルギーの赤色光を当ててルテニウムを除去すると、PROTAC が機能し始めるのです。」

研究者らは、ゼブラフィッシュモデルを用いて、インビトロとインビボの両方でRuPHOTACをテストした。彼らはまた、対象の標的タンパク質に蛍光タグを付け、RuPHOTAC のケージを解除した後にその数を測定することにより、成功したタンパク質破壊をモニタリングする新しいアプローチを実証しました。

彼らは、全体として、RuPHOTAC は魚モデルにおいて無毒であり、低エネルギーの赤色光にさらされたときに特定の領域の標的タンパク質の数を減少させるのに効果的であることを発見しました。しかし、研究者らは、光の透過は色素の薄い組織に最もよく作用すると指摘しています。

「これは概念実証研究であり、PROTAC テクノロジーのより詳細な制御につながることを期待しています」と Glazer 氏は述べています。 「必要なときに必要な場所でタンパク質分解を正確に開始できる機能は、最終的にはさまざまな疾患の標的医薬品を開発する際の主要な課題の 1 つに対処するのに役立つ可能性があります。」

この研究は Nature Communications に掲載され、助成金 1000200168 に基づいてケンタッキー州保健家族サービス内閣から資金援助の大部分を受けました。また、この研究は国立衛生研究所からも助成金 R01GM162746 に基づいて支援を受けており、このプロジェクトの資金全体の約 10% に相当します。ノースカロライナ州立大学の他の寄稿者には、筆頭著者で研究員のドミトロ・ハブリリュク氏、大学院生のエインズリー・P・ラモア氏、研究教授のデイビッド・K・ハイダリー氏が含まれる。大学院生Majd A. Al-Hamaly氏、分子細胞生化学准教授

ケンタッキー大学のジェシカ S. ブラックバーン氏もこの研究に貢献しました。

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