KAIST主導の研究チームは、遺伝子調節に関与するタンパク質が、アルツハイマー病に関連するペプチドであるアミロイドベータの有害な凝集を抑制できることを発見した。このアプローチは、すでに形成されているタンパク質凝集体の毒性も軽減しました。アルツハイマー病のマウスモデルを用いた実験では、この治療により脳内のタンパク質の蓄積が減少し、認識記憶が改善されたことから、新たな治療法への可能性が示唆されました。
KAIST(ペ・チュンシク理事長)は11月5日、化学科のミ・ヒ・リム教授率いる研究チームがアミロイドβの凝集と毒性を制御する新たなアプローチを特定したと発表した。この研究は、全北大学化学科のスン・ジェ・リー教授のチーム、韓国生物科学研究院(KRIBB)のチョルホ・リー博士とキョンシム・キム博士、韓国基礎科学研究院(KBSI)のヨンホ・リー博士、基礎科学研究院(IBS)のジヨン・パク博士と共同で行われた。
アルツハイマー病の特徴の 1 つは、脳内でのアミロイド ベータの異常な凝集と蓄積です。このプロセス中に形成される有毒な凝集体は、神経細胞に損傷を与える可能性があります。研究チームは、この有害な凝集を抑制し、既存の凝集体の毒性を軽減することを目指しました。
研究チームは、遺伝子調節における役割で最もよく知られているジンクフィンガータンパク質を使用した。亜鉛イオンはタンパク質の折り畳み構造を安定させ、DNA または RNA を認識できるようにします。
研究者らは、タンパク質の表面がタンパク質を含む他の生体分子にも結合する可能性があることに注目した。そこで彼らは、それが疾患関連タンパク質に直接結合できるかどうかをテストした。彼らは、コンピューターシミュレーションと実験を通じて、ジンクフィンガータンパク質の特定のセグメントであるZF2-4が、その凝集に関与するアミロイドベータの領域に直接結合することを確認した。
この結合により、アミロイド ベータの凝集が変化しました。長く絡み合った有毒なアミロイドベータ原線維の形成が抑制され、代わりに細胞に対する毒性が低い凝集体が形成されました。あらかじめ形成された原線維を ZF2-4 で処理すると、短くて薄い断片に分解され、細胞に対する毒性が減少しました。
研究チームはタンパク質を脳に送達する方法も開発した。脳は血液脳関門によって保護されており、有害物質の侵入は制限されますが、治療用タンパク質が脳に到達することも困難になります。研究者らは、タンパク質が障壁を通過できるように短いペプチドをタンパク質に付加し、ZF2-4-P9 という名前の脳浸透性変異体を作成した。
ZF2-4-P9をアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルに投与すると、大脳皮質と海馬のアミロイドベータ沈着がそれぞれ対照群と比較して約53%減少した。海馬は、記憶と学習にとって重要な脳領域です。
この治療により、脳の免疫細胞であるミクログリアの過剰な活性化も減少しました。ミクログリアは脳を保護しますが、過剰に活性化すると炎症反応を引き起こす可能性があります。修飾タンパク質で治療したマウスでは、対照群と比較して、ミクログリアの活性化が大脳皮質で約29%、海馬で約50%減少した。
行動試験では、治療を受けたマウスは、見慣れた物体と新しい物体を区別する能力である認識記憶の向上を示しました。ただし、他の記憶および学習テストでは、統計的に有意な改善は観察されませんでした。これらの結果は動物実験で得られたものであるため、このアプローチを人間に適用する前に、治療効果と長期的な安全性を評価するためにさらなる研究が必要です。
この研究は、タンパク質の表面と構造を操作することで、疾患に関連するタンパク質の有害な凝集を制御できることを示しています。この発見は、アミロイドベータを標的とするタンパク質ベースの治療法の開発を裏付ける可能性がある。
この研究は、遺伝子調節のツールとしてよく知られているジンクフィンガータンパク質が、病気の原因となるタンパク質に直接結合し、その病理学的凝集を抑制できることを示しています。」
リム・ミヒ、韓国科学技術院教授
同氏は、この原理は研究者が特定の疾患を標的とする新しいタンパク質ベースの治療法を設計するのに役立つ可能性があると付け加えた。
KAIST(現在はKBSI)の博士研究員であるSeongmin Park博士、Yunha Hwang博士、博士。全北国立大学の候補者であるジミン・クァク氏と、KAISTの修士・博士課程統合プログラムの学生であるジミン・クァク氏が共同筆頭著者を務めた。この研究結果は、2026 年 9 月 30 日に国際ジャーナル Advanced Science にオンライン掲載されました。
ソース:
韓国科学技術院
参考雑誌:
パーク、S.、 他。 (2026) 病原性生体分子の相転移を変化させるためのプログラム可能な金属タンパク質足場としてのジンクフィンガー。 先端科学。 DOI:10.1002/advs.77886。