How multiomics can strengthen drug target discovery

疾患に関連する分子変化を特定することは創薬における重要なステップですが、それが実行可能な治療標的であるかどうかを確立するにはさらなる調査が必要です。

マルチオミクスは、研究者が遺伝子変化が細胞活動にどのように影響するかを理解し、潜在的な治療上の脆弱性を特定し、薬剤耐性のメカニズムを調査するのに役立ちます。

ELRIG Drug Discovery 2026 で、Drug Target Review は、Novogene Europe のマーケティングおよびサイエンス コミュニケーションのディレクターである Shi-qi An 博士に、初期の創薬におけるマルチオミクス、単一細胞分析、空間技術の役割について話を聞きました。彼女は、これらのテクノロジーを統合することで標的の特定と検証をどのようにサポートできるかについて説明するとともに、複雑な生物学的データを解釈する際の課題についても強調しました。

アン博士は、これらのテクノロジーの価値は、研究者が調査に使用する科学的疑問によって決まると強調しました。

「私にとって、それは新しいテクノロジーが何を可能にするかということだけではなく、それらのテクノロジーによって私たちがどのような新しい科学的疑問を投げかけられるようになるかということなのです」と彼女は語った。

薬物標的に対するより強力な生物学的根拠の構築

疾患に関連する遺伝子変化は潜在的な治療標的を示唆する可能性がありますが、その生物学的意義を確立するにはさらなる研究が必要です。研究者は、遺伝子が関連する細胞で発現しているかどうか、その発現がタンパク質の存在量やシグナル伝達活性にどのように関係しているか、そしてこれらの分子変化が細胞機能に影響を与えるかどうかを判断する必要があります。

アン博士は、異なるオミクスデータセットを組み合わせることで、研究者は単一の分子測定に依存するよりもこれらの関係をより包括的に調べることができると説明しました。

「マルチオミクスの最も価値のある側面の 1 つは、単一の分子測定に依存するのではなく、さまざまな観点から生物学的仮説を検証できることだと思います」と彼女は言いました。

ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクスを統合すると、見落とされる可能性のある分子測定間の差異も明らかになります。

マルチオミクスの最も価値のある側面の 1 つは、単一の分子測定に依存するのではなく、さまざまな観点から生物学的仮説を検証できることだと思います。

たとえば、RNA 発現の変化は、タンパク質存在量の同様の変化に必ずしも対応するとは限らず、これは追加の制御プロセスまたは代償機構を示している可能性があります。

アン博士は、これらの矛盾を限界として扱うのではなく、潜在的な標的の周囲の生物学的経路に関する有用な情報を提供できると示唆しました。これは、研究者がどの標的がさらなる研究に値するかを判断するのに役立ちますが、疾患における役割や治療との関連性を確立するには機能の検証がまだ必要です。

単一細胞解像度で病気のメカニズムを明らかにする

バルク分析では、細胞集団全体の分子シグナルを測定するため、個々の細胞タイプ間の違いが隠蔽される可能性があります。これは、少数の治療抵抗性細胞集団が疾患の進行に寄与する可能性があるものの、依然として検出が難しいがんに特に関係します。

アン博士は、単一細胞技術はこれらの集団を特定し、それらの分子活性の違いを調べることができる一方、空間技術は細胞が組織内のどこに位置しているかを示し、組織微小環境内の潜在的な相互作用を示唆すると説明しました。

「一括分析の限界の 1 つは、疾患生物学が均一であることはほとんどないのに対し、平均値が得られることです」と彼女は説明しました。

たとえば、がん研究では、腫瘍内に免疫細胞が存在しても、必ずしもそれらががん細胞に到達したり、がん細胞と効果的に相互作用したりできるとは限りません。それらの位置と周囲の組織環境は、その存在量と同じくらい重要である可能性があります。

バルク分析の限界の 1 つは、疾患生物学が均一であることはほとんどないのに対し、バルク分析では平均値が得られることです。

単一細胞技術と空間技術を組み合わせることで、希少細胞集団を特定し、それらが組織内のどこに位置するかを示し、バルク分析では見逃される可能性のある潜在的な細胞相互作用を明らかにすることができます。

アン博士は、これらの発見は研究者が特定の細胞集団に関連する治療上の脆弱性を特定し、治療反応が異なる理由を調査するのに役立ち、標的の特定と検証をサポートするさらなる証拠を提供できると説明しました。

マルチオミクス研究において実験計画が重要な理由

マルチオミクス データの統合は簡単ではありません。各テクノロジーの測定対象、サンプルの収集時期、処理方法の違いは、結果とその解釈に影響を与える可能性があります。

アン博士は、ゲノムの変化、遺伝子発現、タンパク質の存在量、代謝産物の濃度はさまざまな時間スケールで変化する可能性があると説明しました。一部の分子変化は比較的安定したままですが、その他の変化は治療または細胞状態の変化に急速に反応します。

たとえば、腫瘍の異なる領域から収集されたトランスクリプトーム測定とプロテオミクス測定では、分子制御の違いではなく、サンプルに異なる細胞集団が含まれているため、矛盾する結果が生じる可能性があります。

研究者が測定された特徴を特定の化合物に自信を持って割り当てることができない場合、メタボロミクスではさらなる不確実性が生じます。

アン博士は、これらの課題への対処は、計算解析だけではなく実験計画から始まることを強調しました。

「これが、マルチオミクス統合の成功がコンピューター解析のずっと前から始まる理由です。慎重な実験計画、適切なサンプルマッチング、品質管理、および明確に定義された生物学的疑問が不可欠です。」と彼女は言いました。

がん治療がどのように抵抗力を高めるのかを調査する

複雑な疾患メカニズムを調査するマルチオミクスの可能性は、標的療法中に肺がん細胞がどのように耐性を獲得するかに関する研究によって実証されています。

アン博士は、がん治療自体が耐性の原因となる遺伝子変化に寄与する可能性があるかどうかを調査した、2023年に『ネイチャー』誌に掲載された研究を強調した。

Novogene が全ゲノムおよび全エクソーム配列決定に貢献したこの研究では、ゲノム、トランスクリプトームおよびクロマチンのアクセシビリティ分析と機能実験を組み合わせて、生存しているがん細胞が治療中にどのように進化するかを調査しました。

研究者らは、いくつかの標的療法が、DNA に変異を導入できる酵素である APOBEC3A を誘導する可能性があることを発見しました。治療を生き延びたがん細胞では、この活性が遺伝子変化に寄与し、耐性の出現を促進する可能性があります。

この研究では、APOBEC3A の関与の機能的証拠も提供されました。肺がん細胞モデルで酵素を欠失させると薬剤耐性の発現が遅延する一方、患者の腫瘍の分析では、長期にわたる標的療法後の疾患進行に伴うAPOBEC関連の変異サインの濃縮が明らかになった。

アン博士は、これらの発見は、治療前にすでに耐性を持っていた癌細胞の選択によってのみ耐性が発現するという仮定に疑問を投げかけると説明した。

「薬剤耐性は、必ずしも最初から耐性のある細胞を選択するだけではありません。治療自体が、生き残った細胞がどのように進化するかに影響を与える可能性があります」と彼女は述べた。

これらの発見は、APOBEC3A の発現または活性の抑制が耐性獲得を遅らせる潜在的な戦略として検討される可能性があることを示唆していますが、さらなる治療上の検証が必要です。

薬剤耐性は、必ずしも最初から耐性のある細胞を選択するだけではありません。治療自体は、生き残った細胞がどのように進化するかに影響を与える可能性があります。

どの分子変化が重要かを特定する

マルチオミクスは疾患に関連する広範な分子変化を明らかにすることができますが、これらの変化のうちどれが疾患の進行に直接寄与するかを特定することは依然として大きな課題です。

アン博士は、すべての疾患に関連する変化が因果関係があるわけではなく、治療に関連しており、標的とすることが可能であるわけではないと説明した。実験モデルから得られた結果は、特に患者集団や進行段階が異なると、ヒトの疾患においても異なる挙動を示す可能性があります。

コスト、サンプルの入手可能性、大規模コホートの研究の複雑さなどの実際的な制限により、初期創薬におけるマルチオミクスの適用がさらに制限される可能性があります。

これらの課題に対処するために、アン博士は、分子プロファイリングを機能実験、改善された疾患モデル、および経時的な生物学的変化を追跡する長期的研究とより緊密に統合する必要があると提案しました。

これらの研究は、治療反応を理解し、耐性に寄与するメカニズムを特定し、どの分子変化がさらなる研究に値するかを判断するのに特に価値があると考えられます。

アン博士にとって優先事項は、利用可能なすべての方法を単一の研究に適用することではなく、特定の生物学的疑問に答えることができるテクノロジーを選択することです。

「結局のところ、未来とは、利用可能なすべてのオミクス技術をすべてのプロジェクトに適用することではないと思います。重要なのは、意味のある生物学的疑問に答えるための適切なアプローチの組み合わせを選択すること、そして重要なことに、次に何を調査すべきかを知ることです。」