Sex hormones dictate how skin stem cells renew themselves

長い間、女性と男性の違いは主に生殖器官に関連していました。しかし、皮膚などの生殖に関係のない器官も、性別によって形成される可能性があります。この疑問は、炎症性疾患やがんの予防と治療を改善するために不可欠ですが、科学界の一部によって長い間過小評価されてきました。

権威あるジャーナル「ネイチャー」に掲載されたこの研究は、WEL研究所の研究者、幹細胞・がん研究所所長、ブリュッセル自由大学教授のセドリック・ブランパン医学博士/博士が主導し、ケンブリッジ大学のベンジャミン・シモンズ教授のチームや他の提携機関と協力した。

研究者らは、生きたマウスの皮膚を通して細胞を撮影できる顕微鏡技術を使用しました。したがって、彼らは同じ幹細胞とその子孫を5か月間追跡することができ、これは前例のない追跡期間でした。皮膚がどのように再生するかを理解しようと試みた研究者らは、女性と男性の予期せぬ違いを発見し、性ホルモンがその原因であることを示しました。

皮膚が自ら生まれ変わるしくみ

皮膚の外層は常に新しく生まれ変わっています。一番下には幹細胞があり、増殖します。その「娘」細胞の一部は幹細胞のままです。他のものは、皮膚のバリア機能を確保する特殊な皮膚細胞になり、分裂（分化と呼ばれるプロセス）ができなくなり、表面に向かって上昇し、最終的には剥がれ落ちます。

このプロセスがどのように組織されるかについては、数十年にわたって議論されてきました。研究チームは、皮膚の同じ領域を5か月間撮影することで、幹細胞が直接成熟皮膚細胞に変化するわけではないことを示した。幹細胞は、完全に特殊化する前に、限られた回数しか分裂できない中間段階を最初に通過する。

女性の幹細胞は高度に同期しています

さらに驚くべきことに、女性では、同じ細胞の分裂によって生まれた 2 つの「姉妹」細胞が、同時に同じ選択をする傾向があります。つまり、再び分裂するか、特化するかです。 2 人の漕ぎ手がストロークを同期させるように、歩調を合わせて動きます。男性の場合、各細胞はかなりの程度独自のリズムに従います。

私たちはまず、皮膚がどのように再生するのか、そして幹細胞を頂点とする階層があるのか​​どうかを理解することに着手しました。私たちは、幹細胞が女性と男性で皮膚を再生する方法に大きな違いがあることを発見して驚きました。」

研究の筆頭著者であるダン・エンゲルマン博士

性ホルモンがテンポを決める

この違いがどこから来るのかを理解するために、研究者らは性ホルモンに注目しました。テストステロンと呼ばれる男性ホルモンの主な供給源を除去する雄マウスの去勢実験では、男性ホルモンが皮膚細胞が分化して幹細胞層から離れる速度を制御していることが示された。去勢後、男性の皮膚はより女性の皮膚のように振る舞うが、テストステロンの活性型であるジヒドロテストステロン（DHT）で治療すると男性の行動が回復する。

逆に、女性の卵巣の除去（卵巣摘出術）は幹細胞の増殖を減少させ、この効果は女性ホルモンであるエストラジオールによる治療によって逆転し、姉妹細胞間の調整の特徴をほぼ消滅させます。

つまり、男性に豊富にあるテストステロンは皮膚細胞の成熟速度を制御するのに対し、女性に豊富にあるエストロゲンは幹細胞の増殖を促進し、幹細胞の調整に貢献します。

最後に、実験室で再構成されたヒトの皮膚では、テストステロンが幹細胞の分化を促進しており、このメカニズムがヒトにも存在することが示唆されています。

女性の方が創傷治癒が早い

研究者らはまた、雌マウスでは背中の皮膚の傷が、特に最初の数日間は著しく早く閉じることも観察した。この有利なスタートは、より協調的に機能する幹細胞の早期活性化によって部分的に説明されます。その後、傷が閉じるにつれて隙間は狭くなります。

なぜそれが重要なのか

医師や研究者は、その理由がよく分からないまま、創傷治癒、特定の炎症性疾患の重症度、特定の皮膚がんの頻度が男性と女性で異なることを長い間観察してきました。この研究は、皮膚のこれらの違いの背後にある細胞メカニズムとホルモンメカニズムを特定することにより、ベールの一部を明らかにします。

長期的には、世界中で数百万人が罹患している熱傷、手術後の回復、糖尿病患者の慢性創傷など、患者の性別を考慮した治療への道が開かれる可能性がある。また、非常に一般的である皮膚がんを予防するための新しい戦略を生み出す可能性もあります。

これらの結果は、皮膚がどのように再生するかについての専門家の間での長年の議論にも光を当てています。

「この研究は技術の傑作であり、男性と女性の皮膚幹細胞の違いの発見は魅力的であり、まったく予想外でした。これまで生物学的説明が不足していた一連の臨床観察に光を当てました。幹細胞の基礎生物学から創傷治癒、がんの発生、自己免疫疾患などの臨床問題に至るまで、幅広い新しい疑問が生まれました。性別は生物学や医学においてあまりにも見落とされがちなパラメータです。私たちは今後、皮膚の形成と進行における男性と女性の違いを調査します」がんとこれらの違いの原因となる分子機構を解明しました」と研究を主導したセドリック・ブランパン教授は述べています。

コラボレーションと資金提供

この研究は、ブランパン教授（ベルギー、ULB）とシモンズ教授（英国ケンブリッジ大学）のチームと、ミケーレ・デ・ルカ（イタリア、モデナ・レッジョ・エミリア大学）、ユリア・シュワルツ（米国ロサンゼルス、南カリフォルニア大学ブロードCIRMセンター）、およびエスター・ホステ（ベルギー、VIBゲント大学）のチームとの共同研究である。

この研究は、FNRS（FRIAフェローシップを含む）、TELEVIE、WEL研究所、コントレ・キャンサー財団、ULB財団、エラスム財団、ジュリー・エ・フランソワーズ・ドリオン財団、イヴォンヌ・ボエル財団、FNRS/FWO共同EOS（優秀科学）プログラムおよび欧州研究評議会（ERC）の支援によって可能となった。